Sidney Prescott (Neve Campbell)- nhân vật chính của thương hiệu Scream và cũng là người bị Ghostface săn đuổi ráo riết từ phần này sang phần khác trở lại. Trong phần thứ năm, có vẻ như Sidney sẽ đóng vai trò dẫn dắt các nạn nhân trẻ tuổi trong cuộc chơi mạng đổi mạng với tên giết người ranh ma. "Chị trải qua vụ này nhiều lần lắm rồi", câu thoại của Sidney khiến người xem không khỏi phấn khích khi tưởng tượng ra những màn rình rập, truy đuổi và phản công hấp dẫn, đậm màu sắc Scream. Trở lại cùng Sidney Prescott là hai nhân vật quen thuộc Dewey Riley (David Arquette) và Gale Weathers (Courtney Cox). Bộ ba này sẽ hợp lực cùng nhóm bạn trẻ chống lại Ghostface. Dường như luật chơi hòng vạch mặt Ghostface vẫn như cũ. Đó là phải tìm ra mối liên kết giữa các nạn nhân với Ghostface nhằm lần tới danh tính thực sự của hắn đằng sau tấm mặt nạ. TIẾNG THÉT phiên bản mới hứa hẹn sẽ đem đến một cuộc đối đầu gay cấn, đậm mùi bạo lực khi con mồi quay ngược lại săn con thú, đúng như câu tuyên bố của nhân vật Gale Weathers: "Tôi sẽ không ngơi tay cho tới khi thấy hắn nằm gục trên đất".