Cô gái đến từ hôm qua đan xen giữa hai câu chuyện của quá khứ và hiện tại về cậu học trò tên Thư. Nếu lúc còn bé Thư luôn tự hào mình là một đứa con trai thông minh, có thể dễ dàng bắt nạt và sai khiến cô bạn hàng xóm Tiểu Li thì giờ đây, khi lớn lên Thư luôn khổ sở vì bị Việt An, cô bạn học cùng lớp mà cậu thầm thương trộm nhớ “xỏ mũi” và “quay như quay dế”.[4]
Phim lấy bối cảnh năm 1997, tại một miền quê ở miền Nam Việt Nam, trong một ngôi trường trung học phổ thông. Anh chàng Thư “thơ thẩn” đang say mê cô bạn xinh đẹp cùng lớp tên Việt An. Thư muốn tìm cách tán tỉnh Việt An.
Mười năm trước, lúc Thư còn nhỏ, anh có chơi chung với cô bé hàng xóm tên Tiểu Li. Chơi rất thân với nhau nhưng Thư thường bắt nạt Tiểu Li. Cả hai trở thành đôi bạn không thể tách rời suốt một thời gian dài. Sau này gia đình Tiểu Li dọn đi nơi khác sống, Thư buồn bã giữ lại cuốn sổ bí mật – vật kỷ niệm của hai đứa và mong chờ một ngày nào đó sẽ được gặp lại Tiểu Li.
Thư mượn sách của Việt An nhưng lại viết lời bài hát vào cuốn sách, để rồi bị Việt An bắt đền. Lần tiếp theo Thư cũng mượn sách rồi thức đến 3 giờ sáng để đọc hết cuốn sách do Việt An đòi lại gấp. Biết được Việt An thích ăn kẹo, Thư liền bỏ tiền ra mua kẹo cho Việt An mỗi ngày. Việt An lại chơi thân với Chiêu Minh và Hồng Hoa, làm Thư phải mua kẹo cho cả ba cô gái. Không những mua kẹo mà Thư còn mua sôcôla và trái cây, mua đến lúc ví anh hết sạch tiền.
Quá khó để tán tỉnh Việt An, Thư phải nhờ anh chàng bạn thân Hải gầy tư vấn, nhưng lần nào cũng không thành công. Càng khổ sở vì Việt An bao nhiêu, Thư càng thấy nhớ cô bé Tiểu Li năm xưa bấy nhiêu.
Việt An bị bệnh mấy ngày không đến lớp được, Thư đến nhà thăm cô và tình nguyện chép bài giùm cô. Lo chép bài cho Việt An mà không chép bài cho mình nên Thư bị cô giáo la, cô giáo còn phát hiện dòng thơ tình của Thư. Việt An biết chuyện Thư viết thơ tình nên trách Thư. Việt An rủ Thư đi xem phim, Thư vui mừng nghĩ rằng chỉ có hai người đi, ngờ đâu Việt An rủ thêm Hồng Hoa đi chung.
Bộ phim không chỉ nói về Thư và Việt An mà còn nói về tình yêu giữa cô nàng lớp trưởng Chiêu Minh và thầy thể dục Lực. Họ yêu nhau nhưng Chiêu Minh mắc phải bệnh tim, có thể tái phát bất cứ lúc nào. Biết được bệnh tình của Chiêu Minh, thầy Lực đã đưa cô lên thành phố chữa bệnh.
Do có hiểu lầm nên Thư đấm vào mặt thầy Lực, rồi bị đình chỉ học tập. Hải gầy và Việt An thay phiên nhau đến nhà dạy Thư học, giúp Thư học hành ngày càng tiến bộ. Sau này Thư và Việt An yêu nhau, cặp đôi oan gia Hải gầy và Hồng Hoa cũng yêu nhau. Thư dẫn Việt An về nhà chơi và lấy cho cô xem cuốn sổ bí mật.
Thư tưởng Việt An xé cuốn sổ bí mật và gấp thuyền giấy thả xuống con kênh nên anh nổi giận đuổi Việt An đi, để rồi sau đó anh phát hiện ra đó chỉ là giấy trắng. Thư đuổi theo Việt An xin lại cuốn sổ. Ra đến một cây cầu, Việt An tiết lộ mình chính là Tiểu Li năm xưa, điều này làm Thư bất ngờ. Thời gian vừa qua Việt An cố tình im lặng không muốn tiết lộ cho Thư biết. Thư vui mừng vì gặp lại cô bạn thời thơ ấu.